Het project van Dr. Benjamin Clarkson, de eerste winnaar van de MS Research Global Booster Award is afgerond. 

Wat drijft MS-progressie

“De zenuwuitlopers in MS-ontstekingen ontvangen signalen van ontsteking en van afbraak van myeline. Wij zien dat deze signalen leiden tot blijvende veranderingen in de zenuwcel en denken dat dit proces een belangrijke bijdrage levert aan de progressie van MS.”

Dr. Benjamin Clarkson

Belang

Meer dan de helft (43-70%) van de mensen met MS ervaart problemen met het denkvermogen (cognitie). Deze klachten leiden tot sterk verminderde kwaliteit van leven en beperkingen in het dagelijks leven. Bij personen met MS en cognitieve problemen, zijn er op MRI-beelden vaak afwijkingen te zien in de grijze hersenstof. In tegenstelling tot actieve MS-ontstekingen in de witte hersenstof, zijn deze beschadigingen niet duidelijk begrenst en verspreid door het weefsel. Men spreekt daarom van diffuse grijze stof schade.

De uitlopers van zenuwcellen, lopen door zowel de witte als grijze stof heen. Het zou daarom kunnen dat de signalen, die via deze uitlopers worden doorgegeven, bijdragen aan het ontstaan en verspreiden van diffuse schade. In MS-ontstekingen (laesies) worden stofjes gemaakt die het afweersysteem activeren, zogenaamde ontstekingsbevorderende factoren. Uit eerder onderzoek van Clarkson blijkt dat zenuwcellen reageren op deze ontstekingsfactoren. De zenuwcellen gaan zich anders gedragen doordat er andere genen ‘aan’ worden gezet. Het zou goed kunnen dat de signaaloverdracht van de ene naar een andere zenuw verandert. Clarkson vermoed dat dit proces bijdraagt aan het verspreiden van diffuse schade. Op deze manier zou ontsteking kunnen leiden tot progressie van MS en het geleidelijke verlies van cognitieve functies.

Methode

Om je lichaam te laten bewegen, is het nodig dat er een signaal vanuit het centrale zenuwstelsel naar bijvoorbeeld je arm wordt gestuurd. Zenuwcellen zijn met elkaar verbonden en geven deze ‘signalen’ aan elkaar door. Door ontsteking en verlies van myeline raakt de signaaloverdracht verstoord. Dit zorgt vervolgens voor het ontstaan van schade aan het hersenweefsel.

Clarkson heeft aanwijzingen dat een specifiek proces, genaamd ‘ISGylation’, een rol speelt in de progressie van MS. Dit is een mechanisme waardoor op eiwitten een bepaalde ‘code’ wordt geplakt. Door deze ‘code’ komen de eiwitten onder andere op een andere plek in de cel terecht en dat heeft weer invloed op hoe de zenuwcel zich gedraagt. Het proces wordt zeer specifiek aangestuurd door regelfactoren. Uit eerder onderzoek komt naar voren dat onstekingsfactoren die aanwezig zijn in een MS-laesie het proces van ‘ISGylation’ kan aanzetten.

Het project richt zich op drie specifieke onderzoeksvragen:

• Welke invloed hebben verschillende ontstekingsfactoren op ‘ISGylation’ in zenuwcellen?
• Welke invloed heeft ‘ISGylation’ op het doorgeven van signalen in en tussen zenuwcellen?
• Zijn de regelfactoren die het proces van ‘ISGylation’ aansturen aanwezig in hersengebieden met grijze stof schade?

Resultaat

De onderzoeksresultaten laten zien dat er inderdaad meer ‘ISGylation’ plaatsvindt in zenuwcellen en andere hersencellen in MS. De onderzoekers hebben verder ontdekt welke ontstekingsfactoren het proces aanzwengelen. Ook vonden zij eiwitten die worden beïnvloed door ‘ISGylation’. Een interessante bevinding is dat ‘ISGylation’ ervoor zorgt dat dat zenuwcellen kleine pakketjes uit te scheiden. De pakketjes bevatten onder anderen het eiwit ISG15, een hoofdrolspeler in het ‘ISGylation’ proces. Deze uitgescheiden pakketjes kunnen vervolgens opgenomen worden door microglia cellen, de afweercellen van de hersenen. De microglia cellen blijken te reageren op deze pakketjes, ze veranderen van vorm en gaan op hun beurt weer andere ontstekingsfactoren produceren.

Deze bevindingen geven inzicht in het zeer complexe samenspel tussen zenuwcellen en microglia cellen en de factoren die zij cellen uitscheiden. Het vormt de eerste aanwijzing over hoe beschadiging en/of overbelasting van zenuwen, via aanmaak van ontstekingsfactoren en activatie van microgliacellen, kan leiden tot schade aan de grijze hersenstof. Vervolg onderzoek is nodig om de rol van ‘ISGylation’ in het ontstaan van diffuse grijze stof schade verder te ontrafelen. Zo gaat dr. Clarkson bijvoorbeeld onderzoeken hoe activatie van microglia de verbindingen (synapsen) tussen zenuwstellen verstoren.  

Impact

Het is belangrijk om een medicijn te vinden waarmee het ontstaan van diffuse grijze stof schade wordt geremd, omdat dit mogelijk kan worden ingezet voor de behandeling van cognitieve klachten bij MS. Als het proces van ISGylation, inderdaad de missende schakel is tussen ontsteking en schade, biedt dat perspectief. De regelfactoren die ISGylation aansturen, kunnen namelijk het doelwit zijn voor een nieuw medicijn. Doordat deze regelfactoren zo specifiek werken, is de kans op bijwerkingen van dergelijk nieuw medicijn relatief klein.

Dit onderzoek is mogelijk gemaakt door alle deelnemers aan de evenementen van MoveS, De Amerikaanse onderzoeker Dr. Benjamin Clarkson ontving in 2018 de eerste Global MS Research Booster Award. Clarkson, een internationaal toptalent binnen MS-onderzoek, kreeg een subsidie voor twee jaar onderzoek naar de oorzaken van MS. De award is een samenwerking tussen Stichting MS Research, MoveS en de MSIF en is gefinancierd met de opbrengsten van Klimmen tegen MS en Arena MoveS. Het doel van de award is sneller een oplossing vinden, op weg naar een wereld zonder MS. Voorwaarde voor het in aanmerking komen van deze award is dat het onderzoek innovatief is en gericht op het vinden van de oorzaken van MS. Daarnaast is samenwerking met een Nederlands MS-Centrum vereist. Zo kan opgedane kennis ook worden geïmplementeerd in Nederland.